Akademik Veri Yönetim Sistemi
Aptullahoğlu E. (Yürütücü), Akpınar Borazan A., Gurbanov R., İzgördü H.
TÜBİTAK Projesi, 2024 - 2025
Son yarım
asırda hayatta kalma oranlarındaki çok ciddi iyileşmeye rağmen, akut
lenfoblastik lösemi (ALL), tekrarlayan vakalardan kaynaklanan ölümlerin en
yaygın nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir. ALL tedavisinde günümüzde
temel olarak kemoterapi, steroidler, bazı yeni nesil ajanlar ve allojenik kök
hücre nakilleri gerekliliğe göre uygulanmaktadır. Çocuklarda ilk tam
remisyondan sonra relaps/refrakter vakaları %20'ye kadar çıkabilmekte, yetişkinlerde
ise bu oran %60'lara ulaşmaktadır. Daha etkili, daha geniş hasta gruplarında fayda
sağlayan ve sağlıklı hücrelerde düşük toksisiteye sahip tedavi ajanlarının
çeşitlendirilmesi gerekmektedir. Fosfoinositid 3-kinaz (PI3K)/Akt/rapamisin memeli
hedefi (mTOR), hücre büyümesine ve tümör çoğalmasına yol açan karmaşık bir
hücre içi yolaktır. Bu yolağı hedefleyen çok sayıda bileşik klinik deneylerde
değerlendirilmektedir. PI3K/Akt/mTOR yolağının düzensiz aktivasyonu, lösemi
hücresi çoğalması ve farklılaşması ile ilişkilendirilmiştir. ALL’de kötü prognozla
ve kemorezistans ile ilişkilidir. Bu kompleksi inhibe edebilecek ajanların
tasarlanması ve kullanımı önem kazanmıştır. Genellikle mTOR inhibisyonuna
odaklanan çalışmalarda mTOR inhibitörlerinin tekli veya geleneksel
kemoterapiyle kombine kullanımı sinerjistik etkiler ortaya koymuştur. mTOR
inhibitörlerinin kullanılması ALL hücre büyümesini düşük konsantrasyonlarda
baskılayabilir ve alternatif bir hedefe yönelik tedavi seçeneği olabilir. JR-AB2-011,
mTORC2'nin yeni nesil bir küçük molekül inhibitörüdür. Yapı-aktivite ilişkisi
çalışmaları ile geliştirilmiş bu mTORC2 inhibitörü, düzenleyici alt birim
Rictor'un mTOR ile etkileşimini spesifik olarak bloke eder ve mTORC1 sinyalini
etkilemeden mTORC2 sinyalini azaltır. Daha önce test edilen toplam 30 analogdan
mTORC2 aktivitesinde azalma bağlamında en etkili olarak JR-AB2-011
gösterilmiştir (diğerlerinde 0,9-2,7 kat aralığında bir azalma varken
JR-AB2-011’de yaklaşık 4 katlık bir azalma olmuştur). Tedavisi zor bir kanser
olan glioblastoma multiforme ksenograft modelinin de dâhil olduğu bazı kanser
modellerinde tümör büyümesini belirgin şekilde azaltmış ve mTORC2 sinyalini
bloke etmiştir. Bu projede ilk kez akut lenfoblastik lösemide etkinliği değerlendirilerek
etki mekanizması moleküler belirteçlerle ortaya konulacaktır. Geleneksel
tedavilerden farklı olarak genotoksik olmayan, yeni nesil bir hedefe yönelik
tedavinin in vitro testlerle ortaya
konulması hedeflenmektedir. Planladığımız deneylerde anlamlı ve umut veren
sonuçlar elde edebilirsek bir sonraki aşamada daha ileri testler
gerçekleştirilebilir. ALL gelişiminde ve tedaviye yanıtta etken önemli bir
sinyal iletim yolağı, yeni nesil ve etkinliği diğer kanser modelleriyle
kanıtlanmış bir ajanla hedeflenecek ve günümüzde mevcut olan güncel klinik
öncesi ilaç araştırma teknikleri kullanılarak bu tedavi stratejisinin faydaları
ve etkinliği araştırılacaktır.